La irreductible actitud de los granadinos, dispuestos a todos los sacrificios para defender la ciudad, hacía pensar en una larga y cruenta campaña, que exigiría enormes contribuciones de hombres, pertrechos y vituallas, casi imposibles de soportar ya por los fatigados castellanos después de ocho años de lucha continua. Sin embargo, pese a todo, el esfuerzo final y supremo había que hacerlo. Así lo creen nuestros soberanos, y, firmes en su propósito, se disponen, con la celeridad que caracterizaba todas sus actuaciones, a dar las órdenes oportunas para organizar con sumo cuidado la gran campaña del año venidero. Dispuestos a terminar definitivamente la guerra, ordenan la movilización general de sus súbditos.
A finales del abril de 1491 comienza el asedio del último baluarte musulmán en España. Un poderoso ejército cristiano acampa y se atrinchera delante de la ciudad. Todo dispuesto conforme a las reglas de la disciplina militar ante una ciudad rodeada de murallas, torreones de piedra de extraordinaria solidez y de la cual los mercaderes genoveses –huéspedes del mundo entero que en ella habitan– aseguran unánimemente que es la más grande ciudad fortificada que existe bajo el sol.
Pero a los dos meses de asedio, tal esperanza de nuevo no se iba a ver confirmada por lo acontecimientos posteriores. El 14 de julio se incendia el campamento cristiano, que queda casi totalmente destruido. Los reyes mandan levantar en su lugar una pequeña ciudad, bautizada como Santa Fe.
Colón, mientras tanto, pierde totalmente las esperanzas, decide abandonar la corte y trasladarse a Francia, donde reina Carlos VIII; pero, al intentar poner en práctica su propósito, encaminándose a La Rábida, se encontrará de nuevo en este convento con los dos frailes franciscanos, fray Antonio de Marchena y fray Juan Pérez, que le obligarán a detenerse y gestionarán con la reina para hacerle regresar a su corte.
Por estos días vive en Palos un valeroso y acaudalado marino que pocos meses después va a tener una intervención decisiva en la empresa descubridora del navegante, se llama Martín Alonso Pinzón.