Fracasadas pues sus sucesivas gestiones en Castilla y Portugal, Colón regresa a Castilla donde tiene a su hijo Diego y a Beatriz Enríquez de Arana, que acaba de dar a luz a su hijo Hernando (15 de agosto de 1488), dispuesto a marchar a Francia. Es fácil es suponer el estado de ánimo del navegante, completamente abatido ante la inutilidad de sus anteriores esfuerzos y la perspectiva de tener que volver a comenzar otra penosa negociación en el país vecino, con el riesgo de que mientras tanto los portugueses lograran alcanzar la India, meta de sus afanes.
Dada la estrecha vinculación de la casa ducal de Medina Sidonia con el convento de Santa María de la Rábida, Marchena, ex guardián del monasterio de Palos, el fraile protector de Colón es el que lo pone en contacto con el duque. Pero finalmente el intento fracasa.
Colón informó posteriormente al duque de Medinaceli de su empresa. Incluso, compadecido el duque de la pobreza de su huésped, ordena se dé a Colón todo lo necesario para su subsistencia. Colón pide al duque «tres o cuatro carabelas» bien «proveídas de comida para un año y para más, y de rescates»…